许雅丽 中共党员，医学博士，山东省立医院病理科主治医师，美国休斯敦贝勒医学院乳腺中心访问学者。主要从事临床病理诊断工作，亚专科侧重于乳腺疾病的病理诊断。课题研究方向为乳腺癌的病因以及耐药机制研究。在前期研究基础上，作为项目负责人主持国家自然科学基金青年项目1项、山东省重点研发计划项目1项、山东省博士基金1项。作为研究骨干参与国家自然科学基金青年项目1项、面上项目1项。2018年入选山东省立医院首批“青年英才计划”。

乳腺癌：女性的“健康杀手”

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。根据2018年3月国家癌症中心数据分析，2014年全国女性乳腺癌新发病例约27.89万例，占女性恶性肿瘤发病16.51%，位居女性恶性肿瘤发病第1位。中国是乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一,并且以每年2%的速度递增，癌症负担在不断增加。在全球范围内，中国占据新诊断乳腺癌病例的12.2%，占据乳腺癌死亡的9.6%。

2014年中国女性前10位恶性肿瘤发病构成

2014年中国女性前10位恶性肿瘤死亡构成

　　“粉红丝带”作为全球乳腺癌防治活动的公认标识，用于宣传“及早预防，及早发现，及早治疗”这一信息，足迹遍布全球数十个国家。世界各国亦将每年的10月定为 “乳腺癌防治宣传月”，这有利于提高人们对于这一疾病的认识、早期发现和治疗以及姑息治疗问题加以关注和支持。如何确诊是否患有乳腺癌?乳腺癌又如何治疗?病理报告作为乳腺癌诊断的重要参考依据，又该如何解读?

乳腺癌的分子分型有哪些?

　　乳腺癌是一种异质性较高的肿瘤。何为“异质性”?即同一种肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种异质性可使不同个体中同一肿瘤的生长速度、侵袭与转移、药物敏感性、预后等各方面产生差异。

　　我们在病理报告中经常可以看到这四项免疫组化指标：ER、PR、HER-2以及增殖指数ki-67。ER和PR的值≤1%即判定为阴性，HER-2结果为(-/+)为阴性，若为(++)则需要进行FISH检测，有扩增则为阳性，无扩增则为阴性。

　　根据其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2(HER-2)免疫组化的表达情况，乳腺癌主要分为以下亚型：

　　1. 腔面A型(luminal A)：ER+, PR+(20%),HER2-,ki-67<20%;

　　2. 腔面B型(luminal B)：ER+, PR+(<20%),her2-,和(或)her2+，ki-67>=20%;

　　3. HER2过表达型(HER2 enrichment): ER-, PR-, HER2+;

　　4.基底样型(basal-like)ER-，PR-,HER2-，即所说的三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)。

激素受体(HR)阳性的乳腺癌患者如何治疗?

　　HR阳性HER2阴性乳腺癌大约占全球乳腺癌的2/3，是乳腺癌最常见的类型。除手术和放疗之外，辅助内分泌治疗是预防大多数女性乳腺癌患者复发的主要措施。常见的内分泌治疗药物包括他莫昔芬(TAM)以及芳香酶类抑制剂(AI)。对于绝经前乳腺癌患者，辅助内分泌治疗TAM 5年是目前的标准推荐;而对于绝经后激素受体阳性乳腺癌的术后辅助治疗，应该选择AI治疗5年。

HER-2阳性患者的靶向治疗

　　乳腺癌患者中有20%-30%左右为HER2阳性，这是凶险程度非常高的一类乳腺癌亚型，肿瘤进展快、容易发生淋巴结或血道转移，对内分泌治疗不敏感。靶向药物的发展完全改变了HER2阳性患者的治疗格局，HER2阳性患者还有可能拥有很长的DFS(无病生存期)，甚至不再复发。近年来，又有新的靶向药物出现：

　　2017年7月，美国FDA批准来那替尼(商品名：Nerlynx，英文名：Neratinib)用于接受曲妥珠单抗辅助治疗后的早期HER2阳性乳腺癌患者。

　　2017年10月，帕妥珠单抗(商品名：Perjeta)被批准与曲妥珠单抗(赫赛汀)和化疗联合，用于HER2阳性和高复发风险的乳腺癌患者的辅助治疗。

不一样的三阴性乳腺癌

　　三阴性乳腺癌由于缺乏靶向治疗药物，且预后较差，一直是临床研究的热点和难点。随着基因组学的发展，三阴性乳腺癌根据基因表达谱又分为以下7种：

　　基底细胞样(Basal-like)型：又分为Basal-like 1型和basal-like 2型;免疫调节亚型(immunomodulatory)、间充质亚型(mesenchymal-like)、间充质干细胞亚型(mesenchymal stem-like)、管腔雄激素受体亚型(luminal AR) 6种亚型，并且这些TNBC分子亚型表现出截然不同的临床特征。

　　三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的五分之一，更常见于年轻乳腺癌病人。而且，接近20%的三阴性乳腺癌病人存在BRCA1/2基因的突变。.

BRCA1基因突变与乳腺癌

　　提到BRCA基因，很多人是从好莱坞影星安吉丽娜·朱莉开始关注它。安吉丽娜母亲因为卵巢癌死去后，她本人检测到自己的染色体有BRCA1缺陷，她患乳腺癌和卵巢癌的风险高达了87%，决定选择进行乳腺切除降低乳腺癌发生率，之后又切除了卵巢和输卵管。目前针对BRCA突变的乳腺癌患者，可以采用PARP抑制剂类药物进行治疗。

AR与乳腺癌

　　在75%的乳腺癌和约20%的三阴性乳腺癌中，AR呈阳性。雄激素受体型是分化程度最高的乳腺癌亚型，该亚型不表达TNBC传统常见的基底样型，而是表达Luminal型上皮的细胞特征、并且雄激素受体(androgen receptor，AR)阳性。这一TNBC亚型可能通过AR通路激活肿瘤生长，目前抗雄激素受体治疗已经成为此类型乳腺癌的治疗靶点。

　　随着精准医学理念的深入，乳腺癌的治疗已进入了分子时代。为更好地服务临床以及满足患者个体化治疗的需求，我院病理科在分子诊断方面针对乳腺癌已经开展以下检测项目：荧光原位杂交(FISH)法及二代测序进行对浸润性乳腺癌的Her-2扩增的检测和BRCA基因检测，乳腺癌的Her-2 FISH检测量每年约300余例，BRCA基因检测每年检测80余例其中乳腺癌的BRCA基因检测约20余例，为临床精准治疗提供了重要参考。