多发性骨髓瘤肾损害

　　多发性骨髓瘤肾损害是浆细胞恶性增生性疾病。主要侵犯骨髓，产生溶骨性病变。临床以骨痛、病理性骨折、贫血、出血倾向、反复感染和免疫球蛋白异常为特征肾功能损害。该病好发年龄为40岁以上，男性多于女性。

　　简介

　　多发性骨髓瘤肾病是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。  由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，贫血、免疫功能异常引起肾功能的损  害。多发性骨髓瘤肾病起病徐缓，早期可数月至数年无症状。出现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征致肾功能衰竭。多发性骨髓瘤肾病的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为2：1。多发性骨髓瘤肾病在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。本病的自然病程为0.5-1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。

　　发病机制

　　1.轻链蛋白肾毒性作用  由于浆细胞异常增生，产生过多的轻链蛋白，尿中出现Bence—Jone蛋白(轻链蛋白)，在肾小管内凝聚，可堵塞肾小管。另外，轻链蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶体内降解产生毒性，引起肾小管损害。

　　2.高钙血症 多发性骨髓瘤患者多存在高钙血症，钙沉积在肾间质和肾小管，可加重轻链引起的肾小管病变。

　　3.高尿酸血症 多发性骨髓瘤患者核酸代谢增强，血尿酸增高，尤其化疗后肿瘤组织破坏，血尿酸会更高。

　　4.肾淀粉样变。

　　5.高黏滞血症。

　　6.骨髓瘤细胞直接浸润等。

　　7.尿路感染。

　　疾病病因

　　多发性骨髓瘤肾病病因尚未完全阐明。动物实验与临床观察表明可能与遗传因素、病毒感染电离辐射、慢性抗原刺激等因素有关。近年研究发现，C-myc基因重组，部分有高水平的H-ras基因蛋白产物淋巴因子特别是白介素-6分泌的调节异常，与多发性骨髓瘤肾病发病有关。

　　多发性骨髓瘤肾病引起肾损害的相关因素有：

　　1.大量轻链蛋白引起肾小管损害  骨髓瘤细胞产生大量异常单克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白轻链因分子量大，能从肾小球滤过，大量进入肾小管，远远超过肾小管最大重吸收率，过多的轻链蛋  白从尿中排出，称为溢出性蛋白尿。多发性骨髓瘤肾病N的最大特征是肾小管内存在大量轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，另外也可引起  肾小管的损害。

　　2.高钙性肾病  骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞，产生局限性骨质溶解，使钙进入血液增多此外，骨髓瘤病灶病变部位有成  骨细胞活化受抑上述因素都可导致高钙血症高尿钙，引起肾组织和肾功能损害。高血钙和高尿钙促进钙盐在肾小管、间质沉着，引起肾钙沉积病。广泛的钙质沉积，  导致肾浓缩功能减退。高浓度钙盐在肾小管内与BJP聚合成管型或形成结石，进一步损伤肾小管功能。因此，高钙血症和轻链蛋白被认为是多发性骨髓瘤肾病N的  主要发病因素。

　　3.尿酸性肾病  多发性骨髓瘤肾病病人由于瘤细胞的破坏，或行化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症长期高尿酸血症，在低氧低pH状态的肾髓质易使  尿酸沉积使小管间质受到损害。此外尿酸盐结晶不但损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾内梗阻发生梗阻性肾病。

　　4.瘤细胞浸润  骨髓是产生浆细胞的主要器官，故多发性骨髓瘤肾病原发病变主要在骨髓除骨髓外，淋巴结、脾脏、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴组织同样也可产生浆细胞成为原发  病灶。除原发病变部位外，瘤细胞也可广泛浸润其他组织器官，肾、肺、消化道心、甲状腺、睾丸卵巢、子宫、肾上腺、皮下组织也可受累。瘤细胞浸润肾实质，可  使肾组织受到破坏。一般认为瘤细胞直接浸润肾组织者较少见一旦受累肾体积明显增大。

　　5.肾淀粉样变  多发性骨髓瘤肾病时单克隆免疫球蛋白轻链与多糖的复合物沉积于组织器官，造成淀粉样变性，引起相应的临床表现，如舌肥大、肝脾大、心脏扩大外周神经病、肾  功能损害等其可致肾淀粉样变，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜肾小管基底膜及间质，最后导致肾功能衰竭。

　　6.高黏滞血症 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白使血黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍

　　7.冷球蛋白血症 异常免疫球蛋白具有冷沉淀特点，易聚集在肾小球毛细血管内，导致肾损害。

　　8.尿路感染  多发性骨髓瘤肾病病人全身抵抗力低下，易伴发尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷，骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，使其介导的正  常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血循坏中粒细胞对细菌的吞噬作用和调理作用此外，导致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸盐结  晶阻塞肾小管，尿路结石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。

　　病理

　　“骨髓瘤肾病”为特征性病理改变。肾小管内可见管型形成，组织巨细胞反应和肾小管萎缩。近曲小管细胞内可见小滴状结晶，远曲小管和集合管常明显扩张。其中充满由轻链蛋白组成的嗜酸性、透明并呈层板状的管型，肾间质呈不同程度的萎缩或纤维化。而肾小球形态通常正常。

　　诊断

　　临床表现

　　1.肾外表现

　　(1)全身骨痛：早期主要症状，可有骨质破坏，甚至出现病理性骨折。

　　(2)感染：免疫球蛋白明显减少，T细胞亚群失调等，极易继发呼吸道及泌尿道

　　感染，甚至出现败血症。

　　(3)贫血及出血倾向：骨髓瘤细胞浸润，使红细胞生成减少而出现贫血。由于血小板减少，M蛋白包裹血小板表面等原因，患者有出血倾向，如鼻及齿龈出血等。

　　(4)血黏度过高：部分患者血浆M蛋白增多，产生高黏滞血症，血管内血流缓慢，组织淤血、缺氧，患者常有头晕、眼花、视力障碍甚至昏迷。

　　(5)高钙血症：恶心;呕吐、脱水、意识障碍等。

　　(6)其他：①部分有冷球蛋白血症者还可有遇冷后四肢麻木、青紫甚至发生雷诺(Raynaud)现象等症状。②浆细胞骨髓外浸润者有肝、脾、淋巴结肿大。

　　2.肾脏表现蛋白尿、肾病综合征、肾小管功能障碍及肾功能衰竭。

　　(1)肾病综合征：多见于伴有‘肾淀粉样变者，血胆固醇常不增高。

　　(2)急性肾功能衰竭：多由于下列原因诱发：①各种原因(如腹泻、呕吐、利尿等)引起的脱水及血容量不足。②原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急剧增高。③严重感染。④肾毒性药物的使用。

　　(3)慢性肾功能衰竭。

　　(4)肾小管功能不全：①近曲小管功能障碍，表现为Fanco-ni综合征(见第七十三章Fanconi综合征)。②远曲小管功能障碍，表现为肾性尿崩症(见第三十六章肾性尿崩症)。

　　实验室检查

　　1.血液检查

　　(1)血常规：大多数为中度正细胞正色素贫血，白细胞分类中淋巴细胞相对增多，晚期全血细胞可减少。血涂片见红细胞呈缗钱样排列。

　　(2)红细胞沉降率：明显增快，多在100mm/h以上。

　　(3)血清蛋白异常：高球蛋白血症，白/球比例倒置。在8、7或α球蛋白间发现单株异常蛋白区带(M带)。

　　(4)血生化检查：①血钙增高。②血尿酸增高。③肾功能不全时BUN、Scr增高。④碱性磷酸酶多正常或轻度升高。

　　2.尿液检查 尿中可见大量蛋白和管型，25%～50%患者尿中可出现凝溶蛋白。尿蛋白电泳可属к型或λ型。

　　3.骨髓检查  出现典型的骨髓瘤细胞，可占6%～96%。其特点是：①细胞大小不一，有时可见巨型、多核骨髓瘤细胞。②核染色质细致，并有1～2个核仁。③胞质着色异常，可见“火焰细胞”，“桑葚状细胞”及“葡萄状细胞”。核周围淡染区常不明显或消失，可含少量嗜苯胺蓝颗粒或空泡。

　　特殊检查

　　X线检查，可见弥漫性骨质疏松，溶骨现象及病理性骨折。其特点：①典型溶骨性病变为凿孔状、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见于骨盆、肋骨、颅骨及腰椎等处。②骨质疏松以脊柱及盆骨多见。③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。

　　诊断标准

　　凡临床上遇40岁以上，原因不明的慢性肾病，伴有明显骨病或重度贫血而无高血压、水肿和视网膜病变者，特别是红细胞沉降率增快，血钙、血浆球蛋白升高时，应警惕本病。

　　(1)血清蛋白电泳出现M蛋白。

　　(2)溶骨性损害。

　　(3)骨髓瘤细胞，骨髓涂片上至少有超过15%的形态不正常。

　　三项中至少两项阳性，结合临床可做出诊断。在此基础上出现蛋白尿、尿Bence-Jone蛋白阳性，BUN增高等可诊断为骨髓瘤肾病。

　　鉴别诊断

　　本病应与甲状旁腺功能亢进所致的肾损害鉴别。甲状旁腺功能亢进所致。肾损害可有骨骼损害、高钙血症甚至出现肾功能衰竭，但其血浆蛋白电泳正常，无异常免疫球蛋白增多，碱性磷酸酶常增高，骨穿检查无骨髓瘤细胞。

　　疾病症状

　　多发性骨髓瘤肾病起病徐缓，可有数月至十多年无症状期，早期易被误诊。多发性骨髓瘤肾病的临床表现繁多，主要有贫血，骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

　　症状：

　　(一)多发性骨髓瘤肾病瘤细胞浸润表现

　　1、骨痛、骨骼变形和病理骨折　骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

　　2、贫血和出血　贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，出血症状多见、皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血。

　　3、肝、脾、淋巴结和肾脏浸润　肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。

　　4、其他症状　部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

　　(二)骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状

　　1、继发感染　感染多见于细菌，亦可见真菌、病毒，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也可见。

　　2、肾功能损害　50%-70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。

　　3、高粘滞综合征　约为2%-5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型多发性骨髓瘤肾病。

　　4、淀粉样变　发生率为5%-10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。浆细胞性白血病符合外周血浆细胞数大于20%，肝脾肿大，白细胞数大于15×109/L。

　　体征

　　多发性骨髓瘤肾病二、三期病人见贫血貌，睑结膜苍白，有或无淋巴结肿大，心率增快，肝脾轻、中度肿大，胸骨、肋骨、腰椎骨等部位压痛，或骨局部触及骨肿块，或有病理性骨折，伴出血可见皮肤瘀点瘀斑，伴肺部感染时，常有湿啰音。

　　鉴别诊断

　　多发性骨髓瘤肾病应与甲状旁腺功能亢进所致的肾损害鉴别。甲状旁腺功能亢进所致。肾损害可有骨骼损害、高钙血症甚至出现肾功能衰竭，但其血浆蛋白电泳正常，无异常免疫球蛋白增多，碱性磷酸酶常增高，骨穿检查无骨髓瘤细胞。

　　常见并发症

　　主要有肺炎、泌尿系感染、败血症、肾功能衰竭、病理性骨折。

　　治疗

　　1.一般治疗给予低钙、富含草酸、磷酸盐的饮食，以减少肠道对钙的吸收。必要时口服磷酸盐3～6g/d;同时充分水化并利尿，以纠正高钙血症。

　　2.骨髓瘤治疗可给予化疗或放疗以达缓解。

　　化疗方案：目前采用联合化疗，可用M2方案：

　　(1)卡莫司汀(carmustine)：0.5～1.0mg/kg，静脉注射，第1天。

　　(2)环磷酰胺(CTX)：10mg/kg，静脉注射，第1天。

　　(3)苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)：0.1mg/(kg?d)口服，第1～7天

　　(4)泼尼松(prednison)：lmg/(kg?d)，口服，第1～14天。

　　(5)长春新碱(vincrstin)：0.03mg/kg静脉注射第21天，每隔35天重复1次。

　　3.预防肾病

　　(1)肾功能不全出现前，应鼓励多饮水，维持尿量>3L/d。适当服用碱性药物以碱化尿液，防止异常蛋白质肾小管沉积。

　　(2)避免静脉肾盂造影和适用肾毒性药物。

　　(3)纠正高钙血症。

　　(4)定期做尿细胞计数，及早发现和及时治疗并发的尿路感染。

　　(5)用化疗药物前先检测尿酸的浓度，升高者先用别嘌醇。

　　4.肾病治疗主要通过化疗使多发性骨髓瘤缓解，其他的治疗与原发性肾脏疾病的治疗相同，肾功能衰竭时，可行透析治疗。腹膜透析有助于部分清除体内免疫球蛋白，可作为首选。

　　预后

　　多发性骨髓瘤肾病的预后，未经治疗的病人中位生存期位6个月，化疗后的中位生存期为3年。经综合治疗后中位生存期可达到5-10年，甚至更长。生存期与年龄，分型，分期以及治疗措施有关。

　　影响多发性骨髓瘤肾病预后的因素有：

　　(1)浆细胞标记指数;

　　(2)β2-浆细胞幼稚程度;

　　(3)微球蛋白水平;

　　(4)血浆中IL-6效价，可溶性IL-6受体水平;

　　(5)血浆乳酸脱氢酶水平;

　　(6)C反应蛋白水平

相关书籍

　　(7)患者年龄;

　　(8)血浆单克隆蛋白含量;

　　(9)胸腺嘧啶核苷激酶水平;

　　(10)是否能避免多药耐药现象的出现，如“活性植物疗法”的使用及植物药物应用。