一、基础研究与临床应用成果

　　1.明确脂毒性导致糖尿病的关键机制，建立干预脂毒性防治2型糖尿病的体系

　　以脂毒性为主要研究对象，围绕外周组织胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害进行了全面深入的研究，首次提出干预脂毒性有效降低糖尿病发病率，促进糖尿病防治关口前移。

　　⬧ 首次报道内脏脂肪细胞中存在AMPK-MEF2-GLUT4信号通路，AMPK参与高脂诱发骨骼肌胰岛素抵抗。

　　⬧ 证实PPARα通过与PDX-1启动子直接结合，调控β细胞胰岛素合成与释放。游离脂肪酸可抑制PPARα与PDX-1表达;明确PPARα是游离脂肪酸损害β细胞功能的直接靶点。

　　⬧ 建立了“高甘油三酯血症患者病例随访队列”，开发“高甘油三酯血症患者糖代谢异常发展转归及干预脂毒性疗效的多维组学生物标记谱”及“精准干预脂毒性防治2型糖尿病的多维组学芯片”，构建“精准干预脂毒性防治2型糖尿病的多维组学贝叶斯网络模型”。

　　⬧ 率先提出干预脂毒性是防治伴高甘油三酯血症糖尿病前期的重要治疗策略，在全国多家医疗机构推广应用，累计治疗患者50000余例，为干预脂毒性预防糖尿病提供直接的临床证据。

　　⬧ 美国加州大学洛杉矶分校F. Charles Brunicardi教授评论“在脂毒性诱发胰岛素抵抗的发现对精准干预糖尿病具有重要价值”。

　　2.建立2型糖尿病多种危险因素综合管理新策略

　　通过实施科技部重点研发计划“2 型糖尿病多种危险因素综合管理适宜技术建立与管理策略研究”，构建 2 型糖尿病综合防控体系及长效机制，实现糖尿病有效管理。

　　⬧ 建立了适合国人的2型糖尿病血管并发症风险预测模型，制订了基于多种危险因素的2型糖尿病临床分层标准。

　　⬧ 依据基于危险因素的2型糖尿病临床分层，提出了安全、有效、经济的2型糖尿病多种危险因素综合管理技术和防控策略。

　　⬧ 建立覆盖全国14个省、226家医院的推广应用示范区，完成2型糖尿病多种危险因素的多中心临床干预与评价，为提升我国2型糖尿病精准防治水平、降低血管并发症和死亡风险奠定了基础。

　　⬧ 完成了15项2型糖尿病多种危险因素综合管理的专家共识制定，建立了2型糖尿病多种危险因素综合防控的长效机制。

　　3.糖尿病足溃疡的基础研究与临床转化

　　⬧ 阐明骨骼肌源性miR-210调控线粒体应激在糖尿病足血管内皮增殖中的分子机制，证实骨骼肌细胞分泌的外泌体参与了缺血肢体侧支循环的建立。

　　⬧ 建立抗氧化应激纳米药物递送体系，清除溃疡组织ROS调控局部炎症微环境，加速糖尿病伤口愈合;开发多种刺激响应型功能化生物材料，控制伤口感染;构建新型远程光控温敏纳米反应器，抑制局部过度纤维化和血管新生，实现创面无瘢痕愈合。研发新型便携式负压敷料及设备，获专利及奖励，并在临床广泛应用。

　　⬧ 首次建立移动互联网平台，实现糖尿病足患者信息化数字化标准化流程化管理、远程会诊、精准转诊等功能，成功建立糖尿病足无缝管理新模式。

　　⬧ 基于新型三维数据采集技术及三维打印技术，实现减压鞋垫的无库存、数字化及智能化制造，促进全产业链结构性革新，获得专利3项和软件著作版权2项。

　　4.创建肥胖防治新模式

　　⬧ 自2020年起建立5000名年龄在8岁到50岁之间、参加减重自然人群队列，并进一步为基础和临床医学研究提供理论支持。(注册号：ChiCTR2000040981)。

　　⬧ 根据代谢状态对肥胖进行重新分型，不同肥胖代谢类型与甲状腺疾病、消化道息肉、肿瘤、抑郁症、新冠肺炎等疾病风险均有关联，这一发现扩展了肥胖的传统认知，提出了基于肥胖代谢分型的疾病风险评估及防治策略，具有重要临床意义。

　　⬧ 开发肥胖患者营养管理信息化系统。通过营养评估、营养诊断、营养介入、营养监测四方面进行科学、均衡营养指导;实现精准营养的个性化干预。

　　⬧ 打造建设全国首个“体医融合”数字减重基地，开展了“成人21天的半封闭减重营”、“青少年10天减重封闭营”以及在疫情时期的“49天线上打卡减重营”等项目，由内分泌、中医、营养、运动康复、人体运动科学、心理治疗等专业人士对肥胖患者进行全方位评估，制定个体化减重方案。

　　5.首次提出并证实脂毒性导致甲状腺功能减退

　　临床研究发现高甘油三酯人群中甲减患病率增加，甲状腺脂质含量升高，提示高甘油三酯血症增加甲减患病风险。通过长期、系统、深入探索研究，明确脂毒性是甲状腺功能减低的重要病因。

　　⬧ 国际上首次揭示脂毒性通过影响碘转运-活化-甲状腺激素合成，损伤甲状腺，导致甲状腺功能减退，证实甲状腺是脂毒性损伤的新靶器官。

　　⬧ 构建干预脂毒性防治甲减三级预防体系，从源头预防脂毒性发生，早发现、早诊断、早治疗，分层干预减轻脂毒性，实现防病关口前移。

　　⬧ 成功建立脂毒性导致甲减的实验动物模型;发明了一种显示整体甲状腺三维结构的荧光脂质标记技术，填补了国际空白，获得多项发明专利。

　　⬧ 相关研究成果被美国医师协会在 “BREAKING MEDICAL NEWS“ (2015)重要新闻板块介绍，St. Vincent研究所Br⬧ce E. Kemp教授评论“发现脂毒性影响代谢的关键分子，具有重要意义”，多次受邀在国内外专业学会进行专题报告，荣获中华医学会、山东省科技进步奖、山东省医学会等多次奖励。

　　6.首次证实线粒体应激在非酒精性脂肪肝发病中的重要作用

　　⬧ 首次提出关键分子亲环素D表达增加诱导的线粒体应激发生在肝脏脂质沉积之前，在非酒精性脂肪肝发病中发挥重要作用，阐明脂毒性导致脂肪肝发生的新机制，为病因研究提供了新方向，也为早期预防和临床干预提供了新靶点。

　　⬧ 研发了治疗脂肪肝的候选药物，获发明专利并转化。在非酒精性脂肪肝药物疗法的临床应用领域取得突破性进展。

　　⬧ 在脂毒性与脂肪肝和糖尿病的研究领域，全球排名第三(Elsevier)。研究成果发表于hepatology 并被作为封面;获山东省优秀博士论文，山东大学优秀成果奖。

　　7.阐明脂毒性对性腺及骨代谢影响机制及新的干预靶点

　　⬧ 率先发现甘油三酯和胆固醇过量摄入引起脂毒性，通过线粒体应激、内质网应激抑制睾酮生成及氧化应激损伤血睾屏障，影响精子生成，降低生育能力。

　　⬧ 完成了早期干预脂毒性对男性性腺功能障碍的临床前及临床疗效评估。提出饮食控制有效缓解睾丸氧化应激，改善睾酮水平，提升雄性生育能力;二甲双胍通过降低脂毒性，改善雄性性腺功能和生育能力。

　　⬧ 临床和动物研究明确脂毒性对男性骨代谢的损害，阐明脂毒性对男性骨代谢的影响及机制，提出干预脂毒性可以改善男性骨代谢功能受损，为治疗脂毒性所致的男性骨代谢障碍提供了新的思路。

　　⬧ 先后在美国内分泌年会、国际男科学会议、骨质疏松与骨矿盐疾病年会、全国内分泌学会年会等国内外学术会议进行交流，并作大会发言。获得山东省科技进步二等奖2项，山东省医学会青年科技奖二等奖1项。

　　8.内分泌代谢罕见病的精准诊疗

　　⬧ 诊断国际第3例、国内首例PLEKHM1基因突变导致的骨硬化症。从基因水平确诊了发-鼻-指综合征、骨硬化症、低磷佝偻病、Gitelman综合征、成骨不全症、性发育异常等40余种罕见内分泌代谢病，新发现102种基因突变，进行了精准分型，提高了疾病的检出率和确诊率。获批国家发明专利2项并成功转化。

　　⬧ 积累并描绘了具有中国人群特点的罕见内分泌代谢疾病的基因突变图谱，为疾病的早期诊断和产前诊断提供了科学依据，显著提高了疾病诊断水平，组织撰写《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》

　　⬧ 作为牵头单位参与组建了国家级疑难罕见病生物样本库。包括临床资料、血清、组织和基因组DNA等标本;创建了低磷佝偻病、成骨不全症、普拉德-威利综合征等研究队列，系统随访，规范诊疗流程，指导个性化预防管理。

　　⬧ 建立内分泌系统罕见疾病精准诊断流程及平台，提高疾病的确诊率。基于互联网+，搭建覆盖山东省、市、县、乡四级医疗机构的诊疗协作网，已联网2229家医疗机构。联合小儿内分泌科、小儿骨外科、遗传科等11个学科成立全省首个罕见病多学科门诊，为患者提供个体化、一站式服务。

　　9.发现绝经后女性骨关节炎新的治疗靶点

　　⬧ FSH通过影响软骨细胞，损伤关节软骨，引起骨关节炎;首次证实FSH抗体和FSHR干扰病毒可以防止关节软骨的退变，预防绝经后女性骨关节炎的发生;提出干预FSH或相关通路是治疗绝经后女性关节炎的新靶点。

　　⬧ 率先发现二甲双胍通过改善软骨细胞代谢、抑制炎症信号通路减轻IL-1引起的软骨细胞损伤。为绝经后女性骨关节炎的发病机制和发现新的干预靶点提供科学依据和临床证据。

　　⬧ 该项目获得山东省科技进步二等奖，多次在中华医学会内分泌学会年会、骨质疏松与骨矿盐疾病年会等高水平学术会议进行学术交流。

　　10.提出“胆固醇毒性”新概念

　　⬧ 首次发现胆固醇代谢异常显著增加甲状腺功能减退、胃肠道息肉、新冠疫苗接种后突破性感染等的发生风险

　　⬧ 证实降胆固醇治疗可改善老年认知功能、减少恶性肿瘤发生风险

　　⬧ 系统总结胆固醇在肝、肾、胰腺、大脑等体内多种器官内蓄积所导致的毒性作用，提出“胆固醇毒性”的新理念：胆固醇蓄积诱发的组织功能损害，与其导致线粒体应激、内质网应激、膜蛋白功能紊乱等多种细胞毒性，影响组织和器官的正常生理功能。

　　⬧ 拓展了对胆固醇的作用以及高胆固醇相关疾病的传统认识，加深了对降胆固醇药物治疗用途的见解。

　　11.提出“非经典垂体靶腺轴”新理念

　　⬧ 研究证实肝脏、骨骼、肾脏、心脏、脂肪、内皮细胞和巨噬细胞等均存在功能性促甲状腺和促性腺激素受体。

　　⬧ 多种垂体激素直接作用于经典靶腺外的其它器官，发挥重要生物学功能。

　　⬧ 提出“非经典垂体靶腺轴”的新理念，拓展了垂体激素生物学功能研究领域。

　　⬧ 从新的角度解释糖脂代谢异常、肥胖、高血压、脂肪肝和动脉粥样硬化的病理机制，同时为环境因素、遗传因素和神经内分泌激素对人类生物功能的协调调节提供了更全面和系统的见解。

　　⬧ 研究发现被世界垂体研究联合会的创始人和主席施洛莫教授主编的国际经典专著《垂体》第三版收录。

　　12.甲状腺疾病的中西结合治疗

　　中医理论与分子生物学研究相结合，深入探索甲状腺疾病的病因和发病机理，制定中西医结合治疗新方案，显著提高甲状腺疾病临床疗效。

　　⬧ 依据中医“脾主为卫”的认识，提出脾气虚是内因，湿热之邪是诱因;明确病机为脾虚肝旺、气阴两虚、痰瘀交阻、本虚标实;形成综合、高效、优势互补的中西医结合治疗方案，研发中药制剂芪龙散结胶囊。

　　⬧ 首次发现中药单体薯蓣皂苷元抑制甲状腺细胞增殖促进凋亡的作用，为研究薯蓣皂苷元治疗Graves’病甲状腺肿奠定理论基础。

　　⬧ 获国家发明专利、山东省专利发明奖，山东省科技进步一等奖、中国中西医结合学会科学技术二等奖。

　　13.中西医结合防治糖尿病及其微血管并发症

　　⬧ 国内首先应用生物矩阵技术研究中药防治糖尿病肾病的作用机理及中药的新药开发，为中药现代化开辟新的研究途径。

　　⬧ 确立以健脾益肾、活血化瘀法为主的中西医结合糖尿病微血管并发症预防和治疗方法体系，取得满意临床疗效，发布防治指南和专家共识。

　　⬧ 研究并制订糖尿病微血管并发症中西医结合防治策略，建设覆盖全省辐射全国的科研协作平台和成果推广网络。

二、药物临床试验

　　医院药物临床试验机构成立于1999年，药物临床试验机构主要负责全院各专业药物及医疗器械等临床试验的项目审核、质量管理、药物管理、经费管理、人员培训等工作。机构定位于全院药物及医疗器械等临床试验的技术服务平台，以质量为核心打造高水平的临床试验团队。2011年承担山东省“十二五”国家综合性新药研发技术大平台建设项目。2020年承担国家“十三五”重大新药创制科技重大专项课题。不断提高对药物临床试验工作的重视程度，加强对临床研究工作的投入，鼓励更多高水平的研究者参与临床试验，切实提高临床试验的项目数量和质量。检验科2017年通过Westgard Sigma VP国际质量认证，成为山东省唯一、全国第二个获此殊荣的医学实验室，为临床试验质量提供保障。2020年机构对组织构架及运行机制进一步优化，成立以院长直接领导的临床试验中心，建立了标准化的GCP中心药房、Ⅰ期临床试验病房，机构团队日益壮大。

　　内分泌科2008年获得药物临床试验专业资格认定证书，并开始承接临床试验。科室建立并不断完善相关工作制度和标准操作规程，每年有计划地安排科室人员接受GCP培训，2020年7月1日新版《药物临床试验质量管理规范》开始施行，我科有38人参加新版GCP培训并获得证书，2022年5月1日修订后《医疗器械临床试验质量管理规范》施行，我科及时组织30人参加了器械GCP培训。目前80%以上的医护人员有参加药物或器械临床试验资质，8人可作为主要研究者承担国际或国内多中心临床试验。

　　内分泌科承担的临床试验涵盖糖尿病、甲状腺、痛风、骨质疏松、甲旁减、肥胖、血脂异常、垂体疾病、低钠血症等大部分内分泌代谢疾病，截至目前，已承担药物临床试验36项。作为组长单位牵头的临床试验有7项。其中我院牵头注册试验的国内首款具备自主知识产权的实时葡萄糖监测系统已成功获批上市。

三、教学及人才培养

　　山东省立医院为山东第一医科大学直属附属医院，同时为山东大学、山东中医药大学教学医院，承担三所院校各类医学生教育、毕业后医学教育、继续医学教育工作，教学能力与硬件设施在全国处于领先地位。

　　1.教学能力：科室配有脱产带教教师、专职教学管理人员及教学秘书，获得山东省教学成果特等奖、山东省研究生教育教学成果奖、省研究生优秀科技创新成果奖、山东省立医院教学管理先进集体奖。

　　2.人才培养：本科室设有博士后流动站，为博士及硕士研究生学位授予点，同时也是第一批国家住院医师规范化培训基地。累计指导博士后22人，培养博士215人、硕士405人。研究生多次获山东大学优秀研究生称号，多篇毕业论文被评为山东省和山东大学优秀研究生论文;年接收规范化培训住院医师人数100余人。

　　3.临床培训及继续教育：每年举办内分泌疾病新进展、骨质疏松与骨矿盐疾病、性腺疾病、罕见病诊疗、糖尿病足病诊疗进展等国家级继续教育项目，每年培训人数达上千人，获得国家级继续医学教育立项奖。