近日，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部作为第一作者单位，在国际知名期刊《Nature Genetics》（五年平均影响因子35.3）发表题为“Pioneer transcription factors direct tissue-specific cohesin chromatin entry and three-dimensional genome organization”的封面文章。该研究发现，先锋转录因子能够引导Cohesin加载因子NIPBL进入特定染色质区域，并参与塑造组织特异性的三维基因组结构，为解析基因组三维结构的形成机制提供了新的线索。省立医院临床医学检验部副研究员王淞为论文共同第一作者（排名第一），省立医院为论文第一单位；山东大学齐鲁第二医院张祥林、贾恬薇、王文正、刘晓雨为共同第一作者；山东大学齐鲁第二医院研究员郭海洋、加拿大多伦多大学教授何厚胜、山东大学齐鲁医院副主任技师韦钊为共同通讯作者。

　　在细胞核内，基因组通过染色质环、拓扑关联结构域（TAD）及染色质区室等多层次结构实现精密折叠，这一过程主要由Cohesin复合物通过环挤压机制驱动。既往研究已阐明Cohesin沿染色质移动，并被CTCF等边界因子阻挡形成TAD边界的机制。但Cohesin最初在何处、以何种方式加载进入染色质，以及这种加载位点的组织特异性的来源，仍是三维基因组领域尚待解答的问题。

　　研究团队比较了不同细胞类型中NIPBL、RAD21和CTCF的染色质结合特征，发现CTCF和RAD21的结合位点在细胞类型间较为保守，而NIPBL则表现出明显的组织特异性。敲低NIPBL会导致RAD21脱离染色质，而敲低RAD21对NIPBL与染色质结合影响较小，提示NIPBL在Cohesin加载过程中可能发挥关键作用。序列分析显示，NIPBL结合位点富集了Forkhead家族、ETS家族及bZIP家族等先锋转录因子的结合序列。以FOXA1为例，研究发现其与NIPBL存在相互作用，快速降解FOXA1后，相关位点上NIPBL的结合水平出现明显下降。

　　研究进一步分析了不同转录因子引导NIPBL进入染色质的具体位置及其对结构的影响。结果显示，FOXA1倾向于将NIPBL定位在TAD内部，与内部染色质环的形成有关，而ETS家族因子则更多出现在TAD边界附近，可能参与边界相关的染色质绝缘。FOXA1缺失主要影响TAD内部的相互作用，而NIPBL缺失则对内部及边界的相互作用均有影响，提示二者在染色质结构维持中可能发挥不同的调控作用。

　　在前列腺癌模型中，研究团队发现神经内分泌前列腺癌中常见的FOXA1 R219S突变会改变其结合偏好。在ETS家族因子ELK1的共同作用下，该突变促使NIPBL更多分布至CTCF邻近区域，伴随染色质绝缘增强及相关转录程序的变化。这一发现为理解肿瘤相关突变如何影响三维基因组结构提供了新视角，也为前列腺癌的临床诊疗开辟了新思路。

　　王淞是省立医院临床医学检验部副研究员、泰山学者青年专家、山东大学博士后，主要从事表观三维基因组学与靶向药物研究，聚焦肿瘤发生及微生物感染中的表观遗传调控机制。他先后主持国家自然科学基金青年项目（C类）、中国博士后科学基金面上项目和山东省自然科学基金等省部级课题6项，作为第一作者或通讯作者在Nature Genetics、Nature Communications和Journal of Virology等国际知名期刊发表论文10篇。

　　近年来，省立医院临床医学检验部持续深化与山东大学、多伦多大学、瑞典卡罗林斯卡学院等国内外知名科研机构的合作，围绕重大疾病发生发展的关键分子机制开展深入研究，持续推动基础研究成果向临床应用转化。此次封面文章的发表，充分展现了医院在青年人才培养、跨学科协作及国际化科研平台建设方面取得的优异成绩。